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生後6カ月未満に発症する新生児糖尿病。日本ではまだ臨床現場に対応が浸透していない。適切な治療を適切なタイミングで受けられず、多くの患者と家族が苦しんでいる。福島県立医科大学病態制御薬理医学講座の下村健寿主任教授が英国で耳にした、日本の患者が劇的に回復したケースが、下村氏の心を救った。（医療・健康コミュニケーター　高橋誠）

●　オックスフォード大学での僥倖～新生児糖尿病発見の快挙に巡り合う

　下村医師は、大学で新生児糖尿病の基礎研究に没頭する傍ら、東日本大震災被災地の病院などで月200人の糖尿病患者を診る臨床医でもある。

　「基礎と臨床の二足の草鞋（わらじ）」は稀有な才能の一端を示す。しかし、ここまでの下村教授の道のりは容易ではなかった。かつて所属していた大学でいじめに等しい行為を受けて辛酸をなめた。臨床医として脂の乗り始めた7年目、ついに大学を追放された。

　いつか見返してやろうと思い、無給の研究員としてイギリスに渡った。門をたたいたのは、世界を代表する生理学者でありインスリン分泌研究の大家フランセス・アッシュクロフト教授の研究室。以後、8年間教授の薫陶を受けた。

　下村医師がなんとかオックスフォード大学に職を得た2004年、アッシュクロフト研究チームは、全く新しい糖尿病を報告した。KATPチャネル（ATP感受性カリウムチャネル、β細胞の膜上に存在する）の生まれつきの変異によって発症した新生児糖尿病の症例である。

　新生児糖尿病は、適切な治療を適切なタイミングで行えば、糖尿病の症状だけでなく精神の発育の遅れなど脳神経系の症状もかなりの程度まで改善できるケースを明らかにした。世界初の快挙である。

　一般的に、若年発症の糖尿病（1型糖尿病）の治療にはインスリン注射が第一の選択肢となる。臨床の現場では新生児糖尿病が「特殊な1型糖尿病」と診断されてインスリンを注射してしまうケースがあっても不思議ではなかった。

　しかし、この発見は新生児糖尿病の患者には大人の糖尿病治療に用いる内服薬、SU剤（スルホニル尿素薬）が極めて有効であるという、患者と専門医にとって適切な治療選択肢を明示したのだ。

　すべての変異型に有効なわけではないが、多くの変異においてこのSU剤を使うことによって、血糖だけでなく神経症状（精神発育遅滞、低筋力、てんかん）を、完全にではないものの改善できる場合が多い。

　SU剤は、β細胞（膵臓にあるインスリン産生細胞）に直接作用してインスリン分泌を促し、血糖値を改善する。通常、大人が糖尿病治療に用いる容量では薬が脳の中に移行することはなく、脳神経に作用することはありえない。

　しかし、新生児糖尿病の患者で用いる場合には、閉まりづらいKATPチャネルを閉めるために通常より高容量のSU剤を服用させる。その結果、脳の中にも薬が行き届く。すると、脳神経には膵臓のβ細胞と同様のSU剤の作用起点＝KATPチャネルがあるので、脳神経に届いたSU剤が治療効果を発揮する。

　今まで、何人もの患者がインスリン注射から解放され、SU剤の内服だけで血糖のコントロールが保たれるようになった。しかもこの疾患の患者は、高容量のSU剤を内服しているにもかかわらず、SU剤で最も危惧される副作用＝低血糖を発症しない傾向がある。

　インスリン治療を行っていた間は頻繁に低血糖を起こしていた患者たちが、SU剤内服に切り替わった途端に低血糖を起こさなくなる。なおかつインスリン治療に比べてSU剤治療の方が全体的な血糖コントロールも良好になる。
●　DEND症候群の発見と神経症状の改善を巡る葛藤～イタリアでの無力感、日本人少年の回復

　2005年イタリアで発見されたDEND症候群の患者は、発見時は5歳で、非常に重篤な神経症状を伴っていた。起き上がることも不可能、寝たきりで食事も自分で摂取することはできなかった。度重なるてんかん発作にも苦しんでいた。

　主治医によってインスリン注射が施され、血糖はある程度コントロールされていた。だが当然、神経症状は全く改善しなかった。

　オックスフォード大学にいた下村医師は早速この患者の持つ遺伝子変異を研究室の環境下で再現。SU剤の投与が少なくとも細胞レベルでは有効であることを確認した。主治医に伝え、この少年にSU剤の投与が開始された。

　結果、血糖値は著明な改善が認められた。インスリン注射から解放されSU剤の内服だけで血糖はほぼ正常値に維持された。しかし、神経症状に関してはてんかん発作がなくなったものの、それ以外は大きな改善はなかった。精神発達障害はほとんど改善されず、せいぜい目の前で指を動かすとその動きを目で追うようになったぐらいだった。

　低筋力についても多少の改善は認めたが、支えればやっと座っていられるといった程度。下村医師は、この研究成果を学術雑誌に論文として発表した。肝心の神経症状が思ったほど改善しないことで下村医師は無力感に襲われた。やはり5歳になると脳の発育が完成してしまっていて効果が少ないのだろうか。どうにもできなかった。「もっと早く投与に踏み切っていれば神経症状は改善されたのではないか？」との思いが募った。

　しかし2007年、思わぬ知らせが下村医師たちに届く。このイタリアの少年と全く同じ遺伝子変異を持った患者が日本で発見された。しかも主治医の医師が、下村医師らの発表した学術論文に気づき、生後7カ月で速やかにSU剤の治療を開始していた。

　この日本の少年のお母さんが送ってきた写真を見たとき、下村医師の全身に衝撃が走った。そこには遊園地のメリーゴーラウンドに乗って楽しそうに笑い、スプーンを持っておいしそうに食事をしている少年の姿があった。

　下村医師は、感動よりも自分の心の醜さを少年に教えられた気がして涙が止まらなかったという。自分を追放した日本の研究室を見返してやりたい、その一心で我を忘れて研究に取り組んでいた。でも自分は心が鬼になってしまっていた。この研究の背後に苦しんでいる患者さんたちがいることに思いが至らなくなっていた。医師として一番大事なことを完全に忘れていたことに気づかされた。心から自分を恥じた。研究所のトイレにこもって声を上げて泣いた。

　もちろん、この少年の脳神経症状が完全に改善されているわけではない。まだまだ治療のための課題はたくさん残っている。新たな治療法の発見を目指し日夜研究が続く。しかし、5歳から治療を開始したイタリアの少年と、生後直後から治療が開始された日本の少年の驚くべき治療効果の違いは一目瞭然だ。
●　脳神経の治療は生後早いほど良い

　2人の治療効果の違いの詳細なメカニズムについては、まだ研究の余地がある。確かなことは、脳神経に関する治療は若いうちに治療すれば効果は大きいが、ある程度時間がたってから治療してもその効果が薄いということだ。

　したがって、新生児糖尿病と診断されず、初期対応で通常の1型糖尿病に対する治療であるインスリン治療を行って適切なSU剤開始の時期を逃してしまった場合、患者のその後の病状について取り返しのつかないことになってしまう。

　欧米では、新生児糖尿病に対するSU剤の劇的な効果がテレビ、新聞、ラジオや雑誌などのメディアに大きく取り上げられ、臨床医の間で新生児糖尿病の疾患概念ならびに治療法について広く知られるようになった。

　残念ながら日本では、疾患の概念そのものがあまり知られておらず、まだ臨床の現場に浸透していないのが実情だ。新生児糖尿病患者が特殊な神経障害または若年発症の1型糖尿病として診断され、インスリン注射による治療が施されてしまっている場合も少なくない。

　もし、臨床の現場で生後6カ月以内に高血糖を呈する患者を見つけた場合には速やかに遺伝子検索を行い、新生児糖尿病に該当する遺伝子変異の有無を確認する必要がある。変異によってはSU剤が効かないものがあるが、もしSU剤が有効な変異であれば速やかにSU剤の治療を開始していただきたいと下村医師は訴える。

　＊次回、大人の糖尿病や自閉症患者への希望を秘めた新生児糖尿病の研究に続く。

　（監修/福島県立医科大学病態制御薬理医学講座下村健寿主任教授）

高橋誠

引用元：
「新生児糖尿病」発生メカニズムの日本人による発見が画期的な理由（2）(DIAMOND)