生後6カ月未満に発症する新生児糖尿病。日本ではまだ臨床現場に対応が浸透していない。適切な治療を適切なタイミングで受けられず、多くの患者と家族が苦しんでいる。英国オックスフォード大学研究員時代に新生児糖尿病の治療法の発見という世界的快挙に貢献した福島県立医科大学病態制御薬理医学講座の下村健寿主任教授に最新の知見を聞いた。（医療・健康コミュニケーター 高橋 誠）
寝たきりのケースも
20万人に1人の新生児を襲う難病「DEND症候群」
2021年3月、福島県立医科大学病態制御薬理医学講座の下村健寿主任教授の研究チームは、英国オックスフォード大学との共同研究の成果を米国科学誌「Scientific Reports」に掲載した。タイトルは「骨格筋におけるDEND症候群発症変異型KATPチャネルの構造に基づく解析」。
「DEND症候群」とは、生後6カ月未満に高血糖を来す新生児糖尿病の重症型で、20万人に1人といわれる難病だ。下村教授らはこの新生児たちに認められる「低筋力症状」に対する新たな病態機序（病気ができあがっていく仕組み）を明らかにした。低筋力症状は従来、脳由来で発症すると考えられていた。だが今回の研究で、低筋力症状が筋肉そのものにも原因がある可能性が世界で初めて示唆されたのだ。
新生児糖尿病とは、文字通り新生児（生後6カ月未満）に発症する糖尿病である。血糖の上昇だけでなく、重篤な筋力の低下や脳神経症状（精神発達遅滞、筋力の低下、てんかん発作など）を伴うケースがあるのが特徴だ。
体全体、手や足を動かす骨格筋は、自分の意思で動かせ、迅速に強い力を発揮できる。だが生後まもなくの新生児にDEND症候群が発症すると、骨格筋を自分の意思で動かせなくなり、ひどい場合は寝たきりになる。
これから歩き始めて筋力が鍛え上げられるという時期に、つらい症状だ。ハイハイや自立歩行がいつまでもできない。これは成長が遅いのではなく、非常にまれな遺伝子変異によるDEND症候群の症状なのだ。
変化を興奮に置き換える代謝センター「KATPチャネル」
〜インスリン分泌のメカニズム
糖尿病は、インスリンの作用不足による慢性高血糖である。その発症には、インスリン抵抗性とインスリン分泌障害が関与している。欧米では、インスリン抵抗性、すなわちインスリンの効きが弱い患者が多数派を占める。それに対して日本人に多いのが、インスリンの分泌が弱い患者だ。
下村教授はオックスフォード時代から現在に至るまで、後者の「インスリン分泌の弱さ」という分野に着目し、地道に研究を続けてきた。
グルコース（糖）は生理的に最も強力なインスリン分泌刺激因子だ。血糖値（血液中のグルコースの濃度）が高くなると、より多くのグルコースがβ細胞（膵臓のインスリン分泌細胞）に取り込まれて代謝される。
グルコースは、代謝される中で細胞内のATP（生体内のさまざまな反応のエネルギー源となる化学物質）の濃度を高くする。このATPレベルの上昇が、β細胞の膜上に存在するKATPチャネル（ATP感受性カリウムチャネル）を閉じる。
少し専門的になるが、KATPチャネルが閉じると、細胞内から細胞外へのカリウムイオン（一価の陽イオン）の移動が阻害され、細胞内に蓄積する。この蓄積によって細胞膜はプラスに帯電する（脱分極）。
すると、同じく細胞膜に存在する電位依存性Ca2＋チャネルが細胞膜のプラスの帯電に呼応する形で活性化（開口）する。そして細胞外からCa2＋イオンが流入し、インスリン顆粒が開き放出される。
代表的な経口糖尿病治療薬の1つであるSU薬（スルホニル尿素薬）は、KATPチャネルに作用し閉鎖することによって、一連の変化をβ細胞に引き起こしインスリン分泌を促す。つまり、食事によって上昇したグルコースは、この一連のエレガントな反応をβ細胞に引き起こし、食べた量に対応した適正な量のインスリンを分泌し血糖を正常化しているのだ。
KATPチャネルの分子構造は、SU薬と高い親和性を有するスルホニル尿素受容体（SUR1）とカリウムチャネルの1つである（内向き整流性カリウムチャネル）Kir6.2の2つのサブユニットの複合体であることがわかっている。
KATPチャネルは膵β細胞だけでなく脳の神経細胞、骨格筋細胞など数多くの器官の細胞に発現している。細胞外の環境の変化を感知して、それを電気的興奮に変換する「代謝センター」としての機能を果たしている。しかし上記のインスリン分泌までの経路のどれか1つに障害が起こると正常な血糖調節が損なわれてしまう可能性がある。
糖尿病治療薬であるSU剤はこの結合により、本来期待される作用であるインスリン分泌を促進する一方で、血糖値と関係なくインスリン分泌を惹起する。副作用として低血糖のリスクがある。そのため今日、2型糖尿病の治療薬としては敬遠されがちだ。
脳ではなく、筋肉そのものにも問題
〜最新コンピューターシミュレーションが導くKATPチャネルの全貌
DEND症候群を引き起こす変異を有するKATPチャネルは、ATP濃度が上昇しても、チャネルの閉まりが悪くなっている。これがさまざまな症状を引き起こす原因だ。
2010年に下村教授のオックスフォード時代の上司、フランセス・アッシュクロフト教授は「DEND症候群における低筋力症状は脳に存在するKATPチャネルの異常に基づく症状」であることをエレガントに証明し、米国の一流学術誌「Science」に発表した。
しかし今回の論文で、下村教授らはアッシュクロフト教授が用いた変異とは異なるDEND症候群を発症する変異を用いて、脳だけでなく筋肉そのものに発現している変異型KATPチャネルもまた原因となって低筋力症状を引き起こしている可能性を示唆した。
下村・オックスフォード大学の共同研究チームは、2017年の末に明らかにされたKATPチャネルの立体構造をもとにコンピューターを用いた分子動力学計算を行った。そしてDEND症候群を引き起こす変異型KATPチャネルではATPの結合力が弱まっていることを示した。
発症のメカニズムがまたひとつ解き明かされた。この発見は今後のDEND症候群の新生児たちの治療、治療薬の開発に大きなインパクトを与えるだろう。（次回、オックスフォード大学での世界的快挙と早期治療の提言に続く）
（監修／福島県立医科大学病態制御薬理医学講座 下村健寿主任教授）
引用元：
「新生児糖尿病」発生メカニズムの日本人による発見が画期的な理由（1））(DIAMOND）