ゲノム時代、個人に最適の薬探しも目標に（東京慈恵会医科大の現場から）
きらめく若葉の中を仕事へ

　「よくわかる乳がん最新事情」の連載は今回が最終回です。最後に、近年の治療成績の向上とともに診断と治療の進歩を総括し、今後の方向性を展望してみたいと思います。

　乳がんの発症頻度は日本の女性では、さまざまな種類のがんの中で最も多く、一番なりやすいがんといえます。がん登録推進法に基づく初めての患者数公表の対象となった2016年に乳がんと診断された女性は全がんの22．1％を占め、ほぼ5人に1人の割合でした。

　発症年齢別に患者数を見ると、40歳代後半から50歳代前半に一つのピークが存在します。日本人の平均寿命が延びる中で60〜70歳代にもピークがあり、最近、高齢者の乳がん罹患（りかん）率が増加しています。

　しかし、乳がんの死亡数（2018年）をみると、がん全体の約9％にとどまり、大腸がん、肺がん、胃がん、膵臓（すいぞう）がんに次いで5番目となっています。つまり、乳がんは比較的治りやすいがんと言えます。

5年生存率改善、ステージ3と4で顕著
乳がん女性の病期別5年生存率

　乳がんの「5年生存率」も改善しています。国立がん研究センターは19年12月、がん治療の拠点病院など318施設で10〜11年の間に乳がんと診断された女性について、発症後5年経過して生存している割合が92・2％だったと明らかにしました。1990年代は8割台半ばでした。

　この19年の統計と、がん専門病院のがん研有明病院（東京都江東区）が1999年に集計した乳がん生存率の統計を比べると、ステージ1〜4のどの病期でも、5年生存率が向上していることが分かります。特に、病状が進んだステージ3、さらに他の臓器（肺、肝臓、脳など）や骨への遠隔転移も起きているステージ4での改善が顕著となっています。

　これらの結果は乳がん検診による早期発見の増加とともに、乳がんの診断と治療の技術が着実に進歩しているためだと思います。

　現在、市町村などの自治体は40歳以上の女性を対象に2年に1回、乳がん検診を無料で行っています。受診率は残念ながら約45％で、欧米の70〜80％と比較して低いものの、最近やや増加傾向となり、早期乳がんの発見率増加につながっています。

　またマンモグラフィー（乳房X線検査）、超音波検査（エコー検査）、磁気共鳴画像装置（MRI）検査などの診断技術の進歩も目覚ましいものがあり、それらを駆使して直径5ミリ以下の乳がんでも確実に発見できるようになってきています。ステージ1の早期乳がんは5年生存率が99％以上ですから、今後も乳がん検診受診率をさらに向上させるための啓蒙活動などの努力が必要です。

遺伝子の働きの解明が大きく貢献
　ステージ2、3、4の患者の生存率改善の大きな要因は、基礎医学の分野で乳がんの発症や増殖などに関する遺伝子レベルのメカニズムの解明が進み、それに伴って治療技術が進歩したことだと考えます。

　乳がんは細胞の形態から病理学的に10種類以上に分類されてきました（浸潤乳管がんの乳頭腺管がん、充実腺管がん、硬がんが代表例）。2000年代初頭から、それとは別に、乳がんの性格（生物学的特性）によって「ルミナルA型」「ルミナルB型」「HER2（ハーツー）型」「トリプルネガティブ型」の4種類に分類（サブタイプ分類）され、この分類が治療薬の選択に有効であることが分かってきました。

　これまでの連載記事で、サブタイプ分類と治療薬の関係について具体的に紹介してきましたが、乳がん細胞中に存在するER（エストロゲンレセプター、レセプターは「受容体」の意味）、PgR（プロゲステロンレセプター）、HER2（ヒューマン・エピダーマルグロースファクター・レセプター2＝ヒト表皮成長因子受容体2型）という三つの遺伝子がどのように働いているかの解明が、サブタイプ分類とそれに応じた薬の選択にも結び付いているのです。

新しい薬が次々登場、診断技術の進化も寄与
年齢別の乳がん罹患率

　ER遺伝子とPgR遺伝子は、女性ホルモン（エストロゲン、プロゲステロン）を乳房の乳腺細胞が捕まえる仕組みである受容体（レセプター）を作り出す遺伝子です。これらの遺伝子が働いているタイプ（ルミナルA、B型＝ホルモン受容体陽性）の乳がんでは、エストロゲンなどを捕まえた乳腺細胞が活性化し、増殖することが分かっています。

　このタイプの乳がんに対するホルモン療法では、この受容体にエストロゲンなどが捕まるのを阻害（邪魔）する薬があり、抗ホルモン剤（抗エストロゲン薬）と呼ばれています。その最初の薬「タモキシフェン」を使う治療法は1980〜90年代に開発されました。

　1990〜2000年代にはさらに進んで、エストロゲンやプロゲステロン自体を体内で産生できなくする「アロマターゼ阻害剤」、2000年から10年にかけてはエストロゲン受容体自体を分解する「フルベストラント」が開発され、さらに腫瘍の増殖を抑える効果が増大しています。

　現在は診断技術の進化により、特殊な染色方法で、ER遺伝子とPgR遺伝子が患者のがん細胞全体の何％で働いているか（発現しているか）が分かるようになっているので、こうした薬が効く症例を選択して投与することが可能となり、治療成績の向上に結び付いています。

少数転移」なら完治にも望み
最近10年の乳がん治療をめぐる動き

　同様に、HER2遺伝子が働いているタイプ（HER2型＝HER2陽性）の乳がんに対しては、抗HER2薬といわれる分子標的治療薬が有効です。最初に開発されたのはトラスツズマブという薬で、2000年代に使えるようになりました。

　トラスツズマブはHER2遺伝子が作り出す受容体（HER2タンパク）と結合して、細胞増殖を活性化させる表皮成長因子（タンパク質の一種）がこの受容体と結合するのを阻害し、この受容体がある乳がん細胞の増殖を阻止します。10年代に入るとペルツズマブという抗HER2薬も登場し、トラスツズマブとの併用によって、さらにがん増殖を抑制する治療効果を上げています。

　こうしたホルモン療法薬や分子標的治療薬（抗HER2薬）を用いる治療法を、従来のさまざまな治療法と組み合わせることにより、初期治療後の再発や遠隔転移が見つかった乳がん患者に対しても有効な治療手段が生まれ、5年生存率の向上につながっています。

　最近まで、乳がん患者が再発や遠隔転移を起こした後、完全に治る（治癒する）確率は2〜3％と言われてきました。しかし現在は、「転移臓器数が少ない」「転移個数が少ない」「生命の維持にあまり影響のない骨やリンパ節だけへ転移している」といった「オリゴメタスタシス（少数転移）」と呼ばれる状態であれば、約20〜30％の患者で治癒が期待できるのではないかと考えられてきています。

　また2017年からは、ER、PgR、HER2の各遺伝子が働いているかどうかにかかわらず、がんに関係する他の特定の遺伝子の働きを阻害する分子標的治療薬が再発・転移を生じた患者に対して使用可能となってきました。今回の連載は、こうした抗HER2薬以外の分子標的治療薬の最新事情についても取り上げました。

個別化医療や免疫療法の進展に期待
　 このように、乳がんに限らず全てのがんで、どのような遺伝子が働いているのかを知ることが重要となってきています。このため国は「がんゲノムプロジェクト」として、一人ひとりの患者について100種類の以上の遺伝子の働きを1回の検査（遺伝子パネル検査）で調べ、最適な治療薬を探す「個別化医療」の普及に動いています。

　国立がん研究センターなどの中核拠点病院で、いくつかの検査システムが構築されており、19年から保険適用による検査が始まりました。適用には治療歴などの条件があり、検査人数はまだ限られていますが、例えば「肺がんの治療薬を乳がんに」というように、これまで特定の臓器のがんにしか使えなかった薬を、同じ遺伝子が働いている別の臓器のがんにも使用できるようになり、治療効果が向上する可能性があります。

　また、免疫チェックポイント阻害剤（分子標的治療薬の一種）のように、体内の免疫機能を働かせるよう作用する治療薬を使う「免疫療法」の最近の進歩が、今後の乳がんの治療成績をさらに向上させることも期待されています。（東京慈恵会医科大附属病院乳腺・甲状腺・内分泌外科診療部長　武山浩）

引用元：
着実に進歩する乳がん治療【よくわかる乳がん最新事情13】（JIJI.COM）